五年磨一剑 青大附院李长贵团队破译痛风病的基因密码

  • 2015-06-15 12:46
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医学界通常认为高尿酸血症是痛风病的高发因素,但大量病例证实许多高尿酸血症患者患病多年却并未发展成痛风。到底痛风病的发病机制是什么?

47人,历时5年,辗转6省市,收集5000多病例, 青大附院李长贵团队最终找到了3个基因,破译了痛风病发病的人体密码。

47人 5年心血凝结一项研究

近日,《自然》(Nature)杂志子刊《自然通讯》(NatureCommunications)上登载了青大附院李长贵课题组的论文《全基因组关联分析确定3个新的汉族人群痛风易感位点的研究》(Genome-wideassociation analysis identifies three new risk loci forgout arthritis in HanChinese),引起国际关注。作为世界上历史悠久的、最有名望的科学杂志之一《自然》的旗下子刊,《自然通讯》致力于发布严谨而颇具综合性并代表某一领域重大进展的研究论文,其影响因子在全世界所有的科学期刊跻身前2%。

那么,李长贵课题组的这篇论文有着怎样的分量?它将给医学界带来怎样的影响?在这5年中,课题组成员究竟做了哪些工作?他们还取得了哪些成绩?

“我5年的全部心血,都在这篇论文上了。”李长贵如是说。翻开论文,3个汉族痛风易感基因的数据清晰而简明,而这却是47名课题组成员奔走全国各地偏远地区收集5000病例,通过复杂的全基因组关联分析法,从人体5到10万个基因中一一筛查出的。

以往,临床医学界普遍认为高尿酸血症是痛风病的高发因素,因此针对高尿酸血症患者,医生往往要提前预防其痛风阳性突变。但有着丰富临床经验的李长贵在诊疗中发现,许多高尿酸血症患者患病多年却并未发展成痛风。

李长贵开始思索,如果医生能早知晓患者体内哪些基因易感痛风,就可以有针对性的进行预防,为其免除患病之苦!然而,遍查国内外文献,他始终未曾找到答案。

2010年的一个早上,一个长达5年的科研计划在李长贵脑中定型——他要找出痛风的遗传因子,为患者研发预防痛风的新的防治策略。李长贵知道,要从人体几万个基因中找出痛风易感基因,必将是一项庞大的系统工程,短期内不会有所收获。然而他已下定决心要去求索——长期的临床工作及科研经验告诉他,只要耐住寂寞,将每一个科研步骤落在实处,真相必将浮出水面。

为了使研究结果精准、严谨,李长贵决定采用全基因组关联分析法,首先建立一个大的汉族痛风患者样本库,继而对样本数据进行“精耕细作”一一比对筛查出痛风易感基因。要完成分析的第一步,首先要建立痛风病例大样本库。这项工作说起来简单,实际操作却极为繁琐。课题组成员需要对痛风患者进行检测、诊断和治疗,其后再将其检测数据、诊断结果和治疗方案输入计算机存档。病例样本首先从青大附院患者中来。临床诊疗工作之外,李长贵带领课题组将1200名山东痛风患者与1200名正常人的血液DNA样本进行比对,最终发现了56个基因差异性位点

辗转全国追寻医学真相

初步成果使课题组成员倍感欣慰,然而这一粗略的结果还需进一步的筛查和验证。为了确保研究人群的多样性与课题的科学性,李长贵带领课题组辗转赴青海、黑龙江、陕西、四川、上海等痛风病多发地区进行义诊,收集血液样本。每到一地,课题组都会收集300人以上的汉族痛风病患者及相同数量的正常人群血液样本进行比对,验证初检56个基因差异性位点。目前,课题组已收集了8000余例散发痛风、1000余个痛风家系、10000余例原发性高尿酸血症和近20000例正常对照样本,建立了目前国际上最大的痛风遗传资源样本库。依托该样本库,应用全基因组关联分析方法,李长贵带领课题组终于找到了分布于3个基因(BCAS3、RFX3、KCNQ1)上的8个位点。

千里之行,足下积累的是逐渐增加的里程,而医学科学研究,却是先由一及万、再由万及一,先积累数据、再从纷繁事项中“提纯”的过程。从数万基因到3,47人用5年心血辗转全国完成的1项研究成果,是一个科研团队脚踏实地追求真理的历程,足以体现其严谨的科研态度及对患者负责的诚心。

找到痛风易感基因后,高尿酸血症发展为痛风不再是笼统的“必然”,而成为可见、可控的过程。这项基础医学研究的突破将为痛风病的临床诊疗带来利好。今后,只要医生分析高尿酸血症患者血液样本中这三个基因,便可预测其罹患痛风病的几率,继而为其提供更有针对性的防治方案。

此外,所发现的痛风易感基因致病位点可作为新的痛风治疗药物作用靶点,为痛风的精准医疗和治疗痛风的新药开发奠定了基础。李长贵及其课题组从临床问题出发去叩问科学真相,最终将科研成果应用于临床诊疗,实现了临床诊疗与基础医学研究的良性循环。

甘于寂寞 勇于争先 痛风病临床医学中心的研究之路

2002年,青大附院成立痛风病临床医学中心,李长贵牵头组建起痛风病研究团队。他的目标很明确——要在痛风病诊疗领域做出全国领先的成绩。对于参加工作不久的李长贵来说,目标“远在天边”,困难却“近在眼前”——中心刚成立,人才、设备、经费不足;另一个现实是,与北京、上海等中心城市相比,青岛一隅的平台太小,难以吸引同行的目光。李长贵清楚地知道,要解决这些困难,靠一己之力苦干、蛮干都不奏效。要想实现在青岛引领全国,首先要有绝对实力,此外还要学会多方合作,以实现影响力的最大化。

李长贵带领课题组成员在临床经验与基础科研工作中悄然积蓄着能量。面对痛风病临床医学中心刚成立各项资源的缺乏,医院、内分泌科给予了大力支持,课题组成员齐心协力,劲儿都往一处使。专科研究之外,李长贵十分注重学科交叉与合作,与青大附院眼科、骨科、神经内科、肾病科等专家一同探讨痛风病诊疗,获得了意想不到的启发。

积水成渊,课题组的努力终于收获了丰硕成果。2004年至今,他们获得了8项国家自然科学基金,1项山东省自然科学基金重点项目和2项青岛市重大项目的资助,教育部科技进步二等奖1项,山东省科技进步二等奖2项,山东省自然科学三等奖1项,山东省科技创新成果一等奖、二等奖各1项。2011年8月,山东省政府在青大附院设立了“痛风与代谢性疾病泰山学者岗位”。

在省内取得的奖项和荣誉为李长贵及其课题组在全国带来了声誉,吸引了北京、上海等大医院痛风研究学者的关注。藉此,李长贵带领中心通过多种途径开展国内合作,通过强强联合、优势互补迅速扩大影响力。2011年,课题组创建“东方痛风论坛”,打造全国痛风病诊疗交流平台。目前“东风痛风论坛”已在青岛、北京、上海、四川,并将在广州、台湾举办第五、第六届。2012年9月,青大附院痛风病临床医学中心牵头成立了包括北医三院、华山医院、哈医大附院等国内著名医疗机构在内的痛风病科技创新联盟,并牵头获批1项科技部973计划前期研究专项。此后,北京协和医院、积水潭医院、301医院、湘雅二院、厦大附院、上海六院等医疗机构也陆续成为青大附院合作伙伴。李长贵作为主要组织者和参与者,成立了中华医学会内分泌学会高尿酸学组并担任执行副组长,制定了中华医学会内分泌学会《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》。

如今,青大附院痛风病临床医学中心已开始放眼国际。课题组与台湾高雄大学一起创办了痛风专病领域唯一全英文期刊《Gout and Hyperuricemia》,目前已出版四期,此次《自然通讯》上发表的成果也必将为青大附院痛风病临床中心带来新的发展机遇。

链接:专家简介

李长贵 医学博士,主任医师,博士研究生导师,博士后指导导师,科技部973计划前期研究专项首席科学家。山东省痛风病临床医学中心主任,山东省代谢性疾病重点实验室主任,青岛大学附属医院代谢病科主任,青岛市常见病重点实验室----痛风病实验室主任。中华医学会山东省糖尿病学会副主任委员,青岛市医学会内分泌学分会副主任委员。2010年10月获评“青岛市专业技术拔尖人才”,2011年8月获评山东省“泰山学者”,2012年10月获评山东省“突贡专家”。 1997年毕业于上海第二医科大学,获内分泌专业博士学位和学历。1999年晋升内分泌专业副主任医师。2003年破格晋升为内分泌专业主任医师。2004年作为借聘专家在国家自然科学基金委员会工作半年。2007年,作为访问学者,在美国佐治亚州大学医学院学习1年。近年来主要从事原发性高尿酸血症和痛风的基础及临床研究。作为课题负责人,在痛风病研究方向先后承担了1项973计划前期研究专项(首席)、4项国家自然科学基金(首位),2项山东省科技攻关课题(首位),2项青岛市攻关课题(首位)。获上海市科技进步二等奖1项,山东省科技进步二等奖2项,山东省自然科学和科技进步三等奖各1项,青岛市自然科学二等奖1项,山东省科技创新成果二等奖1项。近4年来第一作者或通信作者SCI收录杂志论著20篇,中华系列杂志论著40余篇。
(宣传部   李晓鸥)

 
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